GnRH Sebagai Jalur Akhir Utama Pengendalian Sentral Reproduksi
Gonadotropin-releasing hormone, yang sebelumnya disebut luteinizing-hormon-releasing-hormone (LHRH), disintesis dan dilepaskan dari populasi neuron hipotalamus yang relatif kecil. GnRH pada awalnya diisolasi dari hipotalams babi dan ditunjukkan untuk merangsang pelepasan gonadotropin pituitari.
Meskipun fungsi utama GnRH adalah untuk mengatur sekresi gonadotropin di bawah otak, GnRH juga tampaknya memiliki fungsi autokrin dan parakrin di berbagai jaringan misalnya, ovarium dan plasenta.
Pengaturan sekresi GnRH rumit dan melibatkan jalur yang tumpang tindih, yang kemungkinan meningkatkan ketahanan fungsi pusat reproduksi. Namun, tidak ada jalur paralel atau cadangan yang diketahui untuk stimulasi sekresi gonadotropin.
 |
| Image by Artoria2e5 on wikimedia.org |
Dengan demikian, kesuburan alami sangat tergantung pada sekresi GnRH yang sesuai. Sebagai contoh, tikus dengan mutasi gen GnRH-1 adalah hipogonadal, namun reproduksi dapat dipulihkan melalui terapi gen GnRH-1 atau transplantasi neuron GnRH janin.
Demikian pula, berbagai kondisi manusia yang terkait dengan sekresi GnRH yang kurang atau hampir tidak ada menyebabkan kegagalan pubertas, hipogonadotropik hipogonadisme, dan infertilitas, yang kesemuanya dapat sepenuhnya dibalik dengan terapi GnRH eksogen.
Sekresi GnRH dipengaruhi oleh banyak faktor termasuk steroid, ketersediaan energi, dan stres. Pada beberapa spesies mamalia, sekresi GnRH juga dipengaruhi oleh ritme sirkadian, fotoperiod (mis., Pemulia musiman seperti domba), isyarat sosial, dan feromon.
Struktur GnRH
Gonadotropin-releasing hormone (GnRH-1 pada khususnya) adalah dekaputidida, dengan struktur asam amino (pirol) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. Struktur asam amino GnRH identik pada dasarnya semua spesies mamalia, dan dengan pengecualian segmen pusat Tyr-Gly-Leu-Arg, asam amino GnRH sangat dilestarikan di antara spesies vertebrata.
Gen GnRH-1 (GNRH1) terletak pada kromosom manusia 8 (8p11.2-p21) dan menghasilkan 92 peptida prekursor asam amino yang disebut prepro-GnRH, yang mencakup urutan sinyal (23 asam amino), GnRH (10 asam amino), situs pengolahan proteolitik (3 asam amino), dan peptida terkait GnRH (56 asam amino).
Peptida yang terakhir dapat merangsang sekresi gonadotropin dan menghambat sekresi prolaktin, walaupun peran fisiologisnya yang tepat, tetap tidak jelas. Tindakan GnRH dimediasi melalui reseptor GnRH tipe I.
Bentuk lain dari GnRH (GnRH-2) dan reseptornya telah diidentifikasi pada berbagai spesies hewan termasuk manusia. GnRH-2 adalah dekapeptida dengan struktur serupa dengan GnRH-1. Glu-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-H2. Namun, gen untuk GnRH-2 terletak pada kromosom manusia 20 (20p13).
GnRH-2 banyak diekspresikan dalam jaringan CNS dan ekstra-CNS, dan hal itu dapat berkontribusi pada regulasi perilaku reproduksi pada beberapa spesies. Pada hewan yang lebih rendah, GnRH-2 dapat bertindak melalui reseptornya sendiri, yang secara struktural dan fungsional berbeda dari reseptor tipe GnRH tipe I.
Meskipun homolog gen reseptor GnRH-2 telah terdeteksi pada manusia, namun genon frame frame dan kodeks stop. Dengan demikian, sinyal GnRH-2 pada manusia dapat bertindak melalui reseptor tipe GnRH I, walaupun peran fisiologis GnRH-2 pada manusia tetap tidak jelas.
Anatomi Neuron yang Mensekresi GnRH
Neuron GnRH adalah populasi neuron hipotalamus yang heterogen. Mereka relatif sedikit, berjumlah sekitar 1500 sampai 2000, dan mayoritas badan sel neuronal GnRH terletak di nukleus arkuata (infundibular) (bagian dari hipotalamus mediobasal) dan area preoptik medial.
Meskipun neuron GnRH berafiliasi agak longgar secara anatomis, mereka secara fungsional terintegrasi dan membentuk jaringan yang kompleks dengan banyak interkoneksi selain koneksi ke populasi neuron lainnya.
Neuron GnRH dalam hipotalamus mediobasal diperlukan untuk sekresi gonadotropin, dan akson neuron GnRH memproyeksikannya ke median melalui jalur GnRH tuberoinfundibular.
Fungsi fisiologis neuron GnRH lainnya, yang timbul dari hipotalamus anterior dan posterior, dan memproyeksikan sistem limbik dan hipofisis posterior, walaupun beberapa rangkaian ini mungkin terlibat dengan berbagai respons perilaku.
Perkembangan Embriologi Jaringan Neuronal GnRH
Neuron GnRH yang baru lahir pada awalnya diidentifikasi di luar SSP di daerah olfactory placode. Namun, sel GnRH bermigrasi selama perkembangan embriologis, seperti yang diamati secara langsung pada nasal embrio dan pada potongan kepala embrio (model tikus).
Jalur migrasi spesifik neuron GnRH pertama kali ditunjukkan pada tikus dengan mendokumentasikan adanya GnRH-imunoreaktif. sel di daerah yang berbeda pada tahap perkembangan embrio yang berbeda.
Secara khusus, ekspresi GnRH pertama kali diamati di dalam nasal placode sekitar hari embrio ke 10 atau 11. GnRH mulai mencapai hipotalamus pada hari ke 14, mendekati posisi akhir mereka sekitar hari embrio 16. Jalur migrasi ini telah dikonfirmasi pada primata non-manusia dan manusia.
Migrasi neuron GnRH yang berhasil saling terkait erat dengan pengembangan sistem penciuman, yang mungkin mencerminkan hubungan fungsional yang erat antara reproduksi dan sistem penciuman (misalnya, feromon) dalam filogeni mamalia.
Penempatan hidung menimbulkan epitel nasal dan neuron sensorik penciuman, yang terakhir memperpanjang proyeksi aksonal ke bola pencium. Neuron vomeronasal adalah subset dari neuron penciuman yang diyakini terlibat dengan deteksi pheromone. Akson ini berasal dari organ vomeronasal dan sebagian besar mencakup pencium aksesori.
Beberapa akson penciuman (vomeronasal) terpisah dan membentuk cabang yang membentang secara kaudal ke otak depan. Yang sangat penting, memindahkan neuron GnRH mempertahankan adhesi pada akson ini. Dengan demikian, neuron penciuman ini membentuk jalur panduan kritis untuk migrasi neuronal GnRH melintasi epitel nasal dan melalui otak depan menuju hipotalamus.
Ketergantungan migrasi neuronal GnRH pada perkembangan sistem penciuman normal dicontohkan pada sindrom Kallmann, suatu bentuk hypogonadotropic congenital hypogonadism disertai dengan indra penciuman (anosmia) yang tidak ada.
Dalam sindrom ini, pengembangan sistem penciuman yang salah membuat infrastruktur panduan yang tidak memadai untuk migrasi neuron GnRH, yang menyebabkan kegagalan neuron GnRH untuk mencapai hipotalamus.
Penyebab pertama sindrom Kallmann adalah penghapusan urutan sindrom Kallmann 1 (gen KAL1), yang terletak pada kromosom X (Xp22.3) dan mengkodekan anosmin-1, matriks glikoprotein yang disekresikan yang diekspresikan pada penciuman.
Meskipun mekanisme yang tepat tidak jelas, anosmin-1 diyakini penting untuk pembentukan elemen penciuman yang memberikan panduan migrasi ke neuron GnRH saat mereka keluar dari area hidung.
Evaluasi janin manusia berusia 19 minggu dengan sindrom Kallmann terkait-X menunjukkan sel GnRH-imunoreaktif dalam jalinan saraf penciuman dan vomeronasal di permukaan dorsal, bersamaan dengan tidak adanya saluran penciuman janin manusia pada usia 16 minggu dengan sindrom Kallmann yang terkait dengan X. GnRH terdeteksi di sepanjang fusi saraf terminal pada mukosa nasal saja.
Sindrom ini menggambarkan bahwa, tanpa kerangka panduan yang diberikan oleh sistem neuron penciuman, neuron GnRH gagal bermigrasi ke dalam hipotalamus dan dengan demikian tidak dapat melepaskan GnRH ke dalam sistem portal hypophyseal.
Sejumlah cacat gen tunggal tambahan dikaitkan dengan sindrom Kallmann, termasuk mutasi prokinetik 2 (PROK2) dan reseptornya (PROKR2), 22 faktor pertumbuhan fibroblas-8 (FGF8) dan reseptornya (reseptor faktor pertumbuhan fibroblas 1 [FGFR1 ]), faktor LH-releasing hormone (NELF), 24 dan chromodomain helicase DNA binding protein 7 (CHD7).
Pentingnya gen-gen ini dalam perkembangan neuron GnRH dikuatkan dengan studi tikus. Sebagai contoh, pada janin tikus yang kekurangan PROK2 atau PROKR2, neuron GnRH terjebak dalam jaringan inklusi penciuman / vomeronasal yang kusut, dengan sedikit yang mencapai otak depan.26 Meskipun produk gen ini sangat penting untuk neuron GnRH, peran yang tepat tetap tidak pasti.
Penelitian pada tikus menunjukkan faktor penting lainnya yang mendasari migrasi neuron GnRH selama pengembangan prenatal. Misalnya, reseptor chemokine (C-X-C) reseptor 4 (CXCR4) diekspresikan pada neuron GnRH murine dan berinteraksi dengan protein turunan kemokin stromal cell-1 (SDF-1) yang disekresikan, yang hadir sebagai gradien pada mesenchyme hidung.
Gradien ini, dengan konsentrasi tertinggi pada pelat cribriform, memberikan informasi arah saat neuron GnRH bermigrasi ke pelat cribiform dan migrasi sel GnRH melintasi kompartemen nasal sangat terganggu pada tikus KO CXCR4.
Sebagai contoh lain, perpanjangan cabang ekor saraf vomeronasal ke arah otak depan ventral melibatkan chemoattraction melalui interaksi antara netrin-1-kemokin yang dinyatakan sebagai gradien dalam otak depan - dan reseptornya, dihapus dalam kanker kolorektal (DCC).
Pada tikus tanpa DCC atau netrin-1, cabang saraf saraf vomeronasal memanjang menuju korteks serebral daripada otak depan ventral. Neuron GnRH mengikuti jalur ini, yang akhirnya berada di korteks serebral.
Sejumlah interaksi semacam itu telah terlibat dalam (a) panduan neuron penciuman ke arah otak depan dan (b) hubungan antara neuron GnRH yang bermigrasi dan akson pencium / Saraf vomeronasal, namun peran spesifik mereka pada manusia tetap tidak jelas. Misalnya, tidak ada mutasi manusia yang mempengaruhi DCC atau netrin-1 yang telah dijelaskan sampai saat ini.
Setelah mencapai hipotalamus, neuron GnRH terlepas dari akson saraf penciuman dan mungkin menyebar lebih jauh sebelum beristirahat. Langkah selanjutnya yang penting adalah perpanjangan akson neuronal GnRH ke bagian medianya, di mana GnRH dapat memperoleh akses ke sistem portal hypophyseal.
Sekretor GnRH Neuronal dan Sekresi GnRH
Aktivitas neuron GnRH ditandai oleh ledakan potensial aksi (burst firing), dengan pola dan perubahan sepanjang waktu. Perubahan sekresi GnRH diduga terkait dengan perubahan tingkat firing neuron GnRH, walaupun hubungan yang tepat antara kejadian ini tidak jelas.
Variabel Pola firing tampaknya bersifat intrinsik terhadap neuron GnRH, namun juga dapat diubah oleh neurotransmitter dan neuromodulator (mis., Glutamat, GABA, kisspeptin). Meskipun steroid seks dapat secara nyata mempengaruhi firing neuron GnRH, neuron GnRH kekurangan reseptor utama yang menengahi umpan balik steroid seks (yaitu, reseptor estrogen alpha, reseptor progesteron, dan reseptor androgen).
Namun, banyak penelitian menunjukkan bahwa tindakan steroid pada aktivitas neuron GnRH dimediasi terutama oleh neuron aferen (mis., glutamat, GABA, kisspeptin) yang tersembunyi.
Badan sel neuron GnRH relatif tersebar di daerah hipotalamus mediobasal dan preoptik, namun GnRH disekresikan ke dalam sistem portal hipofisis dengan cara yang terkoordinasi dan sensitif. Secara khusus, sekresi GnRH ditandai dengan pelepasan hormon episodik ke dalam sistem portal, seperti yang ditunjukkan pada tikus, domba, dan monyet.
Begitu dilepaskan ke kompartemen vaskular portal, GnRH terdegradasi dengan cepat melalui proteolisis enzimatik, dan halflife dari GnRH dalam darah sangat pendek - kira-kira 2 sampai 4 menit. Dengan demikian, presentasi GnRH ke sel gonadotropin bersifat intermiten.
Sekresi GnRH Pulsatile mutlak diperlukan untuk stimulasi dan sekresi gonadotropin jangka panjang. Namun ada jendela frekuensi dan amplitudo GnRH yang relatif sempit yang secara optimal akan merangsang sekresi gonadotropin.
Rangsangan GnRH intermiten sel gonadotropi dapat meningkatkan (atau mempertahankan) reseptor GnRH pada gonadotrop - efek "self-priming" atau "autopriming". Dengan demikian, stimulasi GnRH intermiten memfasilitasi atau mempertahankan responsivitas gonadotrop pada GnRH.
Namun, paparan GnRH yang lebih sering dapat mengurangi respons gonadotropin terhadap GnRH33. Pada satu ekstrem, stimulasi reseptor GnRH yang terus menerus menyebabkan desensitisasi sintesis dan sekresi gonadotropin. Dalam sebuah eksperimen klasik yang melibatkan monyet rhesus dengan lesi hipotalamus yang menghapus sekresi GnRH, pemberian GnRH eksogen (sekali satu jam) memulihkan sekresi gonadotropin pituitari.
Namun, perubahan dari pemberian GnRH intermiten menjadi terus menerus menyebabkan desensitisasi pelepasan gonadotropin. Desensitisasi ini sebagian besar terkait dengan ekspresi reseptor GnRH yang berkurang pada gonadotrop (yaitu reseptor downregulation).
Fenomena di atas dapat dieksploitasi secara terapeutik dengan penggunaan agonis reseptor GnRH. Agonis semacam itu adalah peptida dengan struktur yang sangat mirip dengan GnRH, namun dengan substitusi asam amino yang meningkatkan afinitas pengikatan reseptor, meningkatkan ketahanan terhadap degradasi proteolitik, atau keduanya, sehingga memberikan stimulasi reseptor GnRH yang terus-menerus.
Meskipun agonis reseptor GnRH untuk sementara meningkatkan pelepasan gonadotropin, agonisme berlanjut menyebabkan desensitisasi sekresi gonadotropin dengan disertai pengurangan hormon steroid seks gonad ke tingkat pengebirian ("ooforektomi medis," "pengebirian medis," "pseudomenopause") , biasanya lebih dari 4 sampai 8 minggu. Agen ini berguna dalam terapi gangguan gonadotropin-dependent seperti pubertas prekoks masa dewasa, endometriosis, dan kanker prostat.
Antagonis reseptor GnRH juga tersedia untuk penggunaan klinis. Antagonis ini secara reversibel mengikat, tapi tidak merangsang reseptor GnRH (yaitu, antagonisme kompetitif). Dengan demikian, agen ini tidak menyebabkan sekresi gonadotropin "awal", dan mereka mengurangi gonadotropin lebih cepat daripada agonis.
Gonadotrop Sel yang menstimulasi GnRH
Sel khusus yang mensintesis dan mensekresikan gonadotropin yaitu gonadotrop, terletak terutama di bagian lateral kelenjar hipofisis anterior dan merupakan 7% sampai 10% populasi sel adenohipofisis.
GnRH pada hipofisis dimulai dengan GnRH yang mengikat reseptor pada membran plasma. Reseptor GnRH tipe I adalah anggota keluarga reseptor transmembran, reseptor protein G yang digabungkan, dan dikodekan pada kromosom 4.
Kerapatan reseptor GnRH bervariasi dalam kondisi fisiologis yang berbeda dan menunjukkan korelasi positif dengan respons gonadotrop pada GnRH. Misalnya, tinggi pada hewan pengerat selama lonjakan gonadotropin preovulasi.
Kerapatan reseptor GnRH tampaknya dimodulasi terutama oleh GnRH, dengan stimulasi GnRH intermiten yang mengarah pada ekspresi reseptor GnRH yang meningkat. Ini adalah aspek sentral dari efek self-priming GnRH, dan mekanisme penting dimana tindakan GnRH dimodulasi dalam keadaan fisiologis yang berbeda.
Mayoritas gonadotropes mensintesis dan mensekresikan LH dan FSH. Secara singkat, pengikatan reseptor GnRH mengaktifkan protein pengikat Guanosin Triphosphate (GTP) Gq / 11 yang menyebabkan peningkatan utusan kedua inositol 1,4,5- triphosphate (IP3) dan 1,2-diacylglycerol (DAG).
Sinyal intraselular lebih lanjut melibatkan peningkatan kalsium intraselular dan aktivasi berbagai isoform protein kinase C (PKC), protein kinase mitogenaktivasi seperti Ekstraseluler Regulatory Kinase (ERK), c-Jun NH2-terminal kinase (JNK), dan p38, kalsium / calmodulin-dependent kinase II (Ca / CaMK II), dan adenilat siklase.
Setiap gonadotropin terdiri dari dua subunit protein, α dan β. Subunit asam amino α umum terjadi pada LH dan FSH-selain human chorionic gonadotropin (hCG) dan TSH. β-subunit untuk LH (LHβ) dan FSH (FSHβ) masing-masing adalah 121 dan 117 asam amino, dan memperhitungkan kekhususan biologis kedua hormon ini.
GnRH merangsang ekspresi gen LHβ, FSHβ, dan subunit α, dan yang terakhir secara nonkoval dimerisasi dengan LHβ atau FSHβ masing-masing membentuk LH atau FSH. Gonadotropin juga mengalami modifikasi post-translational yang bervariasi, terutama glikosilasi (penambahan bagian oligosakarida ke asam amino tertentu), yang mempengaruhi masa paruh bioaktivitas dan eliminasi.36 Gonadotropin kemudian dikemas ke dalam butiran sekretori untuk sekresi akhirnya.
Meskipun GnRH adalah stimulus utama untuk sintesis LH dan FSH, konsentrasi kedua gonadotropin ini bervariasi secara berbeda sepanjang siklus ovulasi, dengan prediktor FSH pada fase folikular awal dan dominasi LH pada fase folikuler akhir.
Pola sekuensial FSH dan LH ini penting untuk pematangan folikuler normal, produksi steroid ovarium, dan ovulasi berikutnya. Setidaknya dua mekanisme mengatur sekresi gonadotropin diferensial sepanjang siklus ovulasi.
Pertama, estradiol dan inhibin secara selektif menghambat pelepasan FSH dari gonadotrop selama fase midfolikular dan luteal. Kedua, pola pelepasan GnRH yang berbeda secara berbeda mempengaruhi sintesis dan sekresi gonadotropin.
Secara khusus, GnRH yang cepat (frekuensi tinggi) mendukung LH, sementara impuls GnRH yang lebih lambat (frekuensi rendah) mendukung sintesis FSH dan sekresi.
Misalnya, penelitian pada ovariektomi, monyet kekurangan GnRH menunjukkan bahwa penurunan frekuensi impuls GnRH yang dikeluarkan secara eksogen dari satu impuls per jam sampai satu denyut nadi setiap 3 jam menghasilkan peningkatan FSH plasma 65%, meskipun terjadi penurunan LH 50%.
Temuan serupa telah dijelaskan pada domba dan manusia.40,41 Studi terperinci pada tikus menunjukkan bahwa stimulasi denyut nadi GnRH yang cepat menyukai ekspresi α-subunit dan LHβ mRNA, sementara pulsa GnRH yang lambat mendukung ekspresi mRNA FSHβ.
Mekanisme yang mempengaruhi ekspresi LH dan FSH diferensial dalam menanggapi perubahan frekuensi denyut GnRH meliputi variasi jumlah reseptor GnRH pada permukaan sel gonadotrop dan reaksi ekspresi gonadotrope activin βB dan follistatin.
Impuls Pelepasan GnRH merangsang pelepasan LH dan pola impuls LH (atau α-subunit), seperti yang dinilai pada sampling darah perifer, secara akurat mencerminkan pola nadi GnRH pada penelitian hewan .
Demikian pula, impuls GnRH eksogen menghasilkan impuls LH pada pasien kekurangan GnRH. Karena GnRH terukur secara efektif terbatas pada sistem portal hypophyseal, yang tidak dapat diakses manusia, frekuensi impuls GnRH disimpulkan dari frekuensi impuls LH (atau frekuensi frekuen α-subunit) dalam penelitian manusia.
Sementara impuls GnRH merangsang pelepasan FSH yang berdenyut, semakin lama umur paruh FSH membuat impuls FSH lebih sulit diidentifikasi melalui pengambilan sampel darah perifer.
Selain itu, sementara sekresi LH jangka pendek sangat terkait erat dengan stimulasi GnRH yang berlanjut, sekresi FSH kurang bergantung pada stimulasi GnRH. Sebagai contoh, dengan antagonisme GnRH, persentase pengurangan LH melebihi FSH.
Dirangkum dari Buku: Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology. Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. 7ed.
