Mekanisme Cedera Dan Kematian Sel
Cedera sel adalah peristiwa seluler yang terjadi ketika stres melebihi kemampuan sel untuk beradaptasi. Respon awal cedera sel biasanya bersifat reversibel, tetapi dapat berkembang menjadi cedera ireversibel dan kematian sel.
Cedera Sel dapat terjadi melalui berbagai cara, dimana setiap agen pencedera dapat menyebabkan jejas dan kematian sel sangat tergantung pada intensitas dan durasi jejas dan jenis sel yang terlibat.
Hasil akhir cedera sel apakah berkembang menjadi ireversibel atau reversibel tergantung pada tingkat keparahan kerusakan dan variabel penunjang seperti suplai darah, status gizi, dan kapasitas regeneratif. Cedera dan kematian sel adalah proses yang berkelanjutan, dalam keadaan sehat kedua proses ini diimbangi dengan pembaharuan sel.
Sebagian besar agen penyebab cedera sel menimbulkan efek merusak melalui produksi radikal bebas yang tidak terkontrol, gangguan suplai oksigen, atau efek destruktif dari pelepasan kalsium intraseluler yang tidak terkontrol.
Penyebab Cedera Sel
Terdapat berbagai jenis agen yang dapat menimbulkan cedera sel, antara lain: Agen fisik, radiasi, bahan kimia, agen biologis, dan ketidakseimbangan nutrisi.
Cedera Sel Akibat Agen Fisik
Agen fisik yang bertanggung jawab atas cedera sel dan jaringan meliputi gaya mekanis, suhu ekstrem, dan gaya listrik. Pencetus dari cedera fisik ini antara lain paparan lingkungan, kecelakaan kerja dan transportasi, serta kekerasan dan penyerangan fisik.
Gaya Mekanis
Cedera atau trauma akibat gaya mekanis terjadi akibat benturan tubuh dengan benda lain. Gaya timbul dari salah satu atau masing masing benda yang bergerak kemudian terjadi tumbukan. Jenis cedera ini membelah dan merobek jaringan, mematahkan tulang, melukai pembuluh darah, dan mengganggu aliran darah.
Suhu Ekstrim
Panas dan dingin yang ekstrim dapat menyebabkan kerusakan pada sel, organel, dan sistem enzimnya.
Paparan panas seperti yang terjadi pada luka bakar menyebabkan cedera sel dengan menginduksi cedera pembuluh darah, mempercepat metabolisme sel, menonaktifkan enzim yang sensitif terhadap suhu, dan mengganggu metabolisme. membran sel. Pada derajat panas yang lebih tinggi, akan menimbulkan pembekuan pembuluh darah dan protein jaringan.
Sedangkan paparan dingin meningkatkan kekentalan darah dan menginduksi vasokonstriksi melalui aksi langsung pada pembuluh darah dan melalui aktivitas refleks sistem saraf simpatetik. Penurunan aliran darah yang dihasilkan dapat menyebabkan cedera jaringan hipoksia, tergantung pada tingkat dan durasi paparan dingin.
Cedera akibat pembekuan bisa merupakan hasil dari kombinasi pembentukan kristal es dan vasokonstriksi. Penurunan aliran darah menyebabkan stasis kapiler dan arteriol serta trombosis kapiler. Edema terjadi akibat peningkatan permeabilitas kapiler.
Cedera listrik
Cedera listrik dapat mempengaruhi tubuh melalui kerusakan jaringan yang luas dan gangguan impuls saraf. Efek listrik pada tubuh ditentukan oleh voltase, jenis arus, kekuatan arus listrik, resistansi jaringan yang mengintervensi, jalur arus, dan durasi paparan.
Petir dan kabel tegangan tinggi yang membawa arus beberapa ribu volt akan menyebabkan kerusakan yang paling parah. Arus bolak-balik (AC) biasanya lebih berbahaya daripada arus searah (DC) karena menyebabkan kontraksi otot yang hebat, dan kadang-kadang mengakibatkan patah tulang dan dislokasi.
Dalam cedera listrik, tubuh bertindak sebagai konduktor arus listrik. Arus masuk ke tubuh dari sumber listrik seperti kabel yang terbuka dan melewati tubuh dan keluar ke konduktor lain seperti tanah atau logam yang dipegang orang tersebut.
Jalur yang diambil arus sangat penting karena energi listrik mengganggu impuls pada jaringan yang dapat dieksitasi. Aliran arus melalui otak dapat mengganggu impuls dari pusat pernapasan di batang otak, dan aliran arus melalui dada dapat menyebabkan aritmia jantung yang fatal.
Kerusakan jaringan akibat cedera listrik juga disebabkan oleh produksi panas di jaringan yang memiliki hambatan listrik tinggi. Ketahanan terhadap arus listrik bervariasi pada tulang, lemak, tendon, kulit, otot, darah, dan saraf. Cedera jaringan yang paling parah biasanya terjadi pada bagian kulit tempat arus masuk dan keluar dari tubuh.
Setelah listrik menembus kulit, ia melewati tubuh dengan cepat di sepanjang garis yang paling tidak resisten melalui cairan tubuh dan saraf. Degenerasi dinding pembuluh darah dapat terjadi, dan trombus dapat terbentuk saat arus mengalir di sepanjang pembuluh darah.
Hal ini dapat menyebabkan kerusakan otot yang luas dan cedera jaringan yang dalam. Kulit yang tebal dan kering lebih tahan terhadap aliran listrik daripada kulit yang tipis dan basah. Secara umum diyakini bahwa semakin besar resistansi kulit, semakin besar jumlah luka bakar lokal pada kulit, dan semakin sedikit resistansi, semakin besar efek pada organ dalam dan sistemik.
Cedera Radiasi
Radiasi elektromagnetik memiliki spektrum yang luas dalam energi perambatan gelombang, mulai dari sinar gamma hingga gelombang frekuensi radio. Foton adalah partikel energi radiasi.
Energi radiasi di atas kisaran ultraviolet (UV) disebut radiasi pengion karena foton memiliki energi yang cukup untuk menjatuhkan elektron dari atom dan molekul. Radiasi non pengion mengacu pada energi radiasi pada frekuensi dibawah frekuensi cahaya.
Radiasi UV merupakan bagian dari spektrum radiasi elektromagnetik tepat di atas rentang yang terlihat. Sinar UV mengandung sinar yang cukup kuat untuk mengganggu ikatan intraseluler dan menyebabkan kulit terbakar.
Radiasi Pengion
Radiasi pengion mempengaruhi sel dengan menyebabkan ionisasi molekul dan atom di dalam sel secara langsung atau dengan menghasilkan radikal bebas yang berinteraksi dengan komponen sel. Radiasi dapat membunuh sel, mengganggu replikasi sel, atau menyebabkan berbagai mutasi genetik yang mungkin bersifat mematikan.
Sebagian besar cedera akibat radiasi disebabkan oleh penyinaran yang digunakan dalam pengobatan kanker. Kecuali untuk keadaan yang tidak biasa seperti penggunaan iradiasi dosis tinggi yang mendahului transplantasi sumsum tulang.
Efek merugikan dari radiasi pengion bervariasi sesuai dengan tingkatan dan dosis dan metode pemberian apakah dosis tunggal atau dosis terbagi. Efek juga tergantung pada perbedaan kepekaan jaringan yang terpapar radiasi.
Sumsum tulang dan usus jauh lebih rentan terhadap cedera radiasi daripada jaringan seperti tulang dan otot rangka. Paparan radiasi pengion di tempat kerja yang tidak disengaja dalam jangka waktu lama dapat mengakibatkan peningkatan risiko perkembangan berbagai jenis kanker, seperti kanker kulit, leukemia, sarkoma osteogenik, dan kanker paru-paru.
Berbagai manifestasi klinis dari cedera akibat radiasi berupa cedera sel akut, perubahan pada pembuluh darah yang menyuplai jaringan yang diradiasi, dan jaringan fibrotik. Respons awal sel terhadap cedera radiasi antara lain pembengkakan, gangguan mitokondria dan organel lainnya, perubahan membran sel, dan perubahan pada nukleus.
Sel-sel endotel dalam pembuluh darah sangat sensitif terhadap radiasi. Selama periode pasca radiasi, akan terlihat tanda dilatasi pembuluh darah berupa eritema pada kulit.
Pada tingkat radiasi yang lebih tinggi, perubahan yang bersifat destruktif terjadi pada pembuluh darah kecil seperti kapiler dan venula. Nekrosis reversibel akut seperti sistitis radiasi, dermatitis, dan diare akibat enteritis. Kerusakan yang lebih persisten dapat dikaitkan dengan nekrosis akut sel jaringan yang tidak mampu beregenerasi dan iskemia kronis.
Efek kronis dari kerusakan radiasi ditandai dengan fibrosis dan parut jaringan dan organ di daerah yang disinari, misalnya fibrosis interstitial jantung dan paru-paru setelah iradiasi dada. Pada kulit bisa berefek dermatitis, nekrosis, gangguan penyembuhan luka, dan dermatitis radiasi kronis.
Radiasi Ultraviolet
Radiasi ultraviolet menyebabkan kulit terbakar dan meningkatkan risiko kanker kulit. Tingkat risiko tergantung pada jenis sinar UV, intensitas paparan, dan jumlah pigmen pelindung melanin di kulit.
Kerusakan kulit akibat radiasi UV diperkirakan disebabkan oleh spesies oksigen reaktif dan kerusakan proses produksi melanin di kulit. Radiasi UV juga merusak DNA, menghasilkan pembentukan dimer pirimidin, yaitu penyisipan dua basa pirimidin identik ke dalam replikasi DNA.
Bentuk lain dari kerusakan DNA yaitu pemutusan untai tunggal dan pembentukan ikatan silang DNA-protein. Biasanya, kesalahan yang terjadi selama replikasi DNA diperbaiki oleh enzim yang membuang bagian DNA yang salah dan memperbaiki kerusakan.
Pentingnya perbaikan DNA dalam melindungi terhadap cedera radiasi UV dibuktikan dengan kerentanan orang yang kekurangan enzim yang dibutuhkan untuk memperbaiki kerusakan DNA akibat UV.
Kelainan genetik yang disebut xeroderma pigmentosum, dimana enzim yang dibutuhkan untuk memperbaiki kerusakan DNA akibat sinar matahari kurang. Gangguan resesif autosomal ini ditandai dengan fotosensitifitas ekstrim dan peningkatan risiko kanker kulit 2000 kali lipat pada kulit yang terpapar sinar matahari
Radiasi Non Ionisasi
Radiasi non ionizing menyangkut cahaya inframerah, ultrasound, gelombang mikro, dan energi laser. Tidak seperti radiasi pengion, yang dapat secara langsung memutuskan ikatan kimia, radiasi non pengion memberikan efeknya dengan menyebabkan getaran dan rotasi atom dan molekul. Semua energi getaran dan rotasi ini akhirnya diubah menjadi energi panas.
Radiasi non ionizing frekuensi rendah digunakan secara luas pada radar, televisi, industri, peralatan rumah tangga seperti oven microwave, dan penggunaan lainnya.
Cedera Kimia
Bahan kimia yang mampu merusak sel ada di mana-mana di sekitar kita. Polusi udara dan air mengandung bahan kimia yang dapat merusak jaringan, seperti halnya asap tembakau dan beberapa makanan olahan atau makanan yang diawetkan.
Beberapa bahan kimia yang paling merusak ada di lingkungan seperti gas karbon monoksida, insektisida, dan jejak logam seperti timbal.
Agen kimia dapat melukai membran sel dan struktur sel lainnya, memblokir jalur enzimatik, menggumpalkan protein sel, dan mengganggu keseimbangan osmotik dan ionik sel.
Zat korosif seperti asam dan basa kuat menghancurkan sel saat zat tersebut bersentuhan dengan tubuh. Bahan kimia lain dapat melukai sel dalam proses metabolisme atau eliminasi.
Karbon tetraklorida (CCl4), misalnya, menyebabkan sedikit kerusakan sampai dimetabolisme oleh enzim hati menjadi radikal bebas yang sangat reaktif (CCl3). Karbon tetraklorida sangat beracun bagi sel hati.
Obat-Obatan
Berbagai jenis obat mampu merusak jaringan secara langsung atau tidak langsung. Etil alkohol dapat membahayakan mukosa lambung, hati, perkembangan janin, dan organ lainnya.
Obat antineoplastik dan imunosupresan dapat langsung mencederai sel. Obat lain menghasilkan produk akhir metabolisme yang beracun bagi sel.
Asetaminofen, obat analgesik bebas yang biasa digunakan di detoksifikasi hati, di mana sejumlah kecil obat diubah menjadi metabolit yang sangat beracun. Metabolit ini didetoksifikasi oleh jalur metabolisme yang menggunakan zat glutathione yang biasanya ada di hati. Ketika obat ini tertelan dalam jumlah besar, proses detoksifikasi tidak bisa optimal dan metabolit toksik menumpuk, menyebabkan nekrosis hati yang masif.
Toksisitas Timbal
Timbal adalah logam yang sangat beracun. Terdapat banyak sekali sumber timbal di lingkungan, seperti cat yang mengelupas, debu dan tanah yang terkontaminasi timbal, umbi-umbian yang terkontaminasi timbal, pipa air atau sambungan solder, glasir tembikar, kertas koran, dan beberapa jenis mainan.
Orang dewasa sering terpapar timbal melalui pekerjaan, seperti penambang, tukang las, pekerja penyimpanan baterai, dan pembuat tembikar sangat berisiko. Sedangkan anak-anak terpapar timbal saat tertelan atau terhirup debu, misalnya selama renovasi atau saat bermain di tanah yang terkontaminasi.
Toksisitas timbal terkait dengan berbagai efek biokimianya, yaitu memiliki kemampuan untuk menonaktifkan enzim, bersaing dengan kalsium untuk masuk ke dalam tulang, serta mengganggu transmisi saraf dan perkembangan otak. Target utama keracunan timbal adalah sel darah merah, saluran pencernaan, ginjal, dan sistem saraf.
Toksisitas Merkuri
Merkuri telah digunakan untuk keperluan industri dan medis selama ratusan tahun. Merkuri bersifat beracun dan bahaya paparan pekerjaan dan kecelakaan terkait merkuri sudah diketahui dengan baik.
Merkuri beracun dalam empat bentuk utama, yaitu: uap merkuri, merkuri divalen anorganik, methyl mercury, dan ethyl mercury. Bergantung pada bentuk paparan merkuri, toksisitas yang melibatkan sistem saraf pusat dan ginjal dapat terjadi.
Cedera Akibat Agen Biologis
Agen biologis berbeda dari agen pencedera lainnya karena mereka dapat bereplikasi dan dapat terus menghasilkan efek pencederanya. Agen ini terdiri dari virus, bakteri, jamur, protozoa hingga parasit yang lebih besar.
Agen biologis menimbulkan cedera sel dengan berbagai mekanisme. Virus memasuki sel dan tergabung ke dalam sintetik DNA-nya. Bakteri tertentu menguraikan eksotoksin yang mengganggu produksi seluler ATP.
Bakteri lain, seperti basil gram negatif, melepaskan endotoksin yang menyebabkan kerusakan sel dan meningkatkan permeabilitas kapiler.
Cedera Akibat Ketidak Seimbangan Nutrisi
Kelebihan nutrisi dan defisiensi nutrisi mempengaruhi terjadinya cedera sel. Obesitas dan diet tinggi lemak jenuh dianggap mempengaruhi terjadinya aterosklerosis. Tubuh membutuhkan lebih dari 60 zat organik dan anorganik dalam jumlah tertentu. Nutrisi tersebut meliputi mineral, vitamin, asam lemak tertentu, dan asam amino spesifik.
Defisiensi makanan dapat terjadi dalam bentuk defisiensi semua nutrisi dan vitamin, atau karena defisiensi selektif dari satu nutrisi atau vitamin. Anemia defisiensi besi, beri-beri, dan pellagra adalah contoh cedera yang disebabkan oleh kekurangan vitamin atau mineral tertentu. Kekurangan protein dan kalori yang terjadi dengan kelaparan menyebabkan kerusakan jaringan yang luas.
Mekanisme Cedera Sel
Mekanisme dimana agen pencedera menyebabkan cedera dan kematian sel cenderung bersifat kompleks. Beberapa agen, seperti panas, menyebabkan kerusakan sel secara langsung. Sedangkan penyebab lain seperti kelainan genetik menghasilkan efeknya secara tidak langsung melalui gangguan metabolisme dan perubahan respons imun.
Terdapat setidaknya tiga mekanisme utama di mana sebagian besar agen berefek terhadap cedera sel, yaitu pembentukan radikal bebas, hipoksia dan deplesi ATP, dan gangguan homeostasis kalsium intraseluler.
Pembentukan Radikal Bebas
Banyak agen merugikan mengerahkan efek merusak melalui spesies kimia reaktif yang dikenal sebagai radikal bebas. Radikal bebas adalah spesies kimia yang sangat reaktif dengan elektron tidak berpasangan di orbit luar molekul.
Dalam literatur, elektron yang tidak berpasangan dilambangkan dengan titik NO. Elektron yang tidak berpasangan menyebabkan radikal bebas menjadi tidak stabil dan sangat reaktif, sehingga bereaksi tidak spesifik dengan molekul di sekitarnya.
Selain itu, radikal bebas dapat membentuk reaksi berantai yang terdiri dari banyak peristiwa yang menghasilkan peristiwa baru.
Radikal bebas di dalam sel dan jaringan bereaksi dengan protein, lipid, dan karbohidrat sehingga merusak membran sel, menonaktifkan enzim, dan merusak asam nukleat yang membentuk DNA.
Spesies oksigen reaktif (ROS) adalah molekul yang mengandung oksigen yang mencakup radikal bebas seperti superoksida (O2ΓΏ), radikal hidroksil (OH), dan non radikal seperti hidrogen peroksida (H2O2).
Molekul-molekul ini diproduksi secara endogen oleh proses metabolisme normal atau aktivitas sel, seperti peningkatan metabolisme yang menyertai fagositosis.
Namun, penyebab eksogen seperti radiasi pengion dan radiasi UV, dapat menyebabkan produksi ROS dalam tubuh. Stres oksidatif adalah kondisi yang terjadi ketika pembentukan ROS melebihi kemampuan tubuh untuk menetralkan dan menghilangkan ROS.
Stres oksidatif dapat menyebabkan oksidasi komponen sel, aktivasi jalur transduksi sinyal, dan perubahan ekspresi gen dan protein. Modifikasi dan kerusakan DNA dapat terjadi akibat stres oksidatif.
Selain berfokus pada DNA genomik sebagai target cedera oksidatif, studi saat ini menyelidiki DNA mitokondria sebagai target oksidasi dan penyebab berikutnya dari disfungsi mitokondria.
Meskipun ROS dan stres oksidatif jelas terkait dengan sel dan jaringan dan hidroksil. Kerusakan oksidatif telah terlibat dalam banyak penyakit. Mutasi pada gen SOD berhubungan dengan amyotrophic.
Cedera Sel Hipoksik
Hipoksia merupakan kondisi kekurangan oksigen yang mengganggu metabolisme oksidatif dan pembentukan ATP. Kerusakan sel tergantung pada tingkat kekurangan oksigen dan kebutuhan metabolisme sel. Beberapa sel, seperti di jantung, otak, dan ginjal, membutuhkan oksigen dalam jumlah besar untuk menyediakan energi guna menjalankan fungsinya.
Sel-sel otak misalnya, mulai mengalami kerusakan permanen setelah 4-6 menit kekurangan oksigen. Batas tipis dapat terjadi antara waktu yang terlibat dalam kerusakan sel yang reversibel dan ireversibel.
Penelitian terbaru telah mengidentifikasi sekelompok protein yang disebut faktor hipoksia-inducible (HIFs). Selama kondisi hipoksia, HIF menyebabkan ekspresi gen yang merangsang pembentukan sel darah merah, memproduksi enzim glikolitik yang menghasilkan ATP tanpa adanya oksigen, dan meningkatkan angiogenesis atau pembentukan pembuluh darah baru.
Hipoksia dapat terjadi akibat jumlah oksigen yang tidak memadai di udara, penyakit pernapasan, iskemia, anemia, edema, atau ketidakmampuan sel untuk menggunakan oksigen.
Iskemia ditandai dengan gangguan pengiriman oksigen dan gangguan pembuangan produk akhir metabolisme seperti asam laktat. Berbeda dengan hipoksia murni, yang tergantung pada kandungan oksigen dalam darah dan mempengaruhi semua sel dalam tubuh, iskemia umumnya mempengaruhi aliran darah.
Hipoksia menyebabkan kegagalan daya dalam sel, dengan efek luas pada komponen struktural dan fungsional sel. Ketika tekanan oksigen dalam sel turun, metabolisme oksidatif berhenti dan sel kembali ke metabolisme anaerobik, menggunakan simpanan glikogennya yang terbatas dalam upaya mempertahankan fungsi vital sel. PH sel turun dan asam laktat terakumulasi dalam sel.
Penurunan pH ini dapat memiliki efek buruk pada struktur intraseluler dan reaksi biokimia. PH rendah dapat mengubah membran sel dan menyebabkan penggumpalan kromatin dan penyusutan sel.
Gangguan Homeostasis Kalsium
Kalsium berfungsi sebagai pembawa pesan kedua yang penting dan sinyal sitosol untuk banyak respons sel. Berbagai protein pengikat kalsium, seperti troponin dan kalmodulin, bertindak sebagai transduser untuk sinyal kalsium sitosolik.
Kinase yang bergantung pada kalsium/kalmodulin secara tidak langsung memediasi efek kalsium pada respons seperti kontraksi otot polos dan pemecahan glikogen.
Biasanya, tingkat ion kalsium intraseluler dijaga sangat rendah dibandingkan dengan tingkat ekstraseluler. Tingkat intraseluler yang rendah ini dipertahankan oleh sistem pertukaran kalsium-magnesium dalam organel seperti mitokondria dan retikulum endoplasma halus.
Iskemia dan toksin tertentu menyebabkan peningkatan kalsium sitosolik karena peningkatan masuknya membran sel dan pelepasan kalsium dari simpanan intraseluler.
Kesimpulan
Cedera sel dapat disebabkan oleh sejumlah agen, seperti agen fisik, kimiawi, agen biologis, dan faktor gizi. Di antara agen fisik yang menyebabkan cedera sel adalah kekuatan mekanik yang menghasilkan trauma jaringan, suhu ekstrem, listrik, radiasi, dan gangguan nutrisi.
Agen kimia dapat menyebabkan cedera sel melalui beberapa mekanisme seperti memblokir jalur jalur enzimatik, menyebabkan koagulasi jaringan, atau mengganggu keseimbangan osmotik atau ionik sel.
Agen biologis berbeda dari agen pencedera lainnya karena mereka mampu bereplikasi dan terus menghasilkan cedera. Di antara faktor nutrisi yang berkontribusi terhadap kerusakan sel adalah kelebihan dan kekurangan nutrisi, vitamin, dan mineral.
Agen pencedera mengerahkan efeknya sebagian besar melalui pembentukan radikal bebas, hipoksia sel, atau disregulasi kadar kalsium intraseluler. Spesies oksigen reaktif yang disebut radikal bebas adalah mediator penting dari cedera sel dalam banyak kondisi patologis.
Kekurangan oksigen mendasari patogenesis cedera sel pada hipoksia dan iskemia. Hipoksia dapat terjadi akibat oksigen yang tidak memadai di udara, penyakit kardiorespirasi, anemia, atau ketidakmampuan sel untuk menggunakan oksigen. Sedangkan peningkatan kalsium intraseluler mengaktifkan sejumlah enzim dengan efek yang berpotensi merusak.
Sumber: Port C. M & Matfin G. 2009. Pathophysiology: Concepts of Altered Health States. Lippincott Williams & Wilkins.
